近日，中国海洋大学医药学院、海洋药物教育部重点实验室、青岛海洋科技中心海洋药物与生物制品功能实验室王杨课题组在四氢-β-咔啉不对称催化合成及其在海洋天然产物全合成的应用领域取得重要进展，相关成果以“Catalytic
enantioselective nitrone cycloadditions enabling
collective syntheses of indole alkaloids”（硝酮参与的对映选择性环化反应用于吲哚生物碱的集群式合成）为题在线发表于国际知名学术期刊Nature Communications（《自然·通讯》）。
四氢-β-咔啉(Tetrahydro-β-carboline,THβC)是一类重要的含氮杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物分子中，如利血平(Reserpine)、育亨宾(Yohimbine)和他达拉非（Tadalafil）等（图1）。3,4-二氢-β-咔啉氧化物作为一类含有咔啉结构的硝酮化合物，在合成手性四氢-β-咔啉衍生物方面具有很大潜力，然而3,4-二氢-β-咔啉氧化物参与的不对称催化反应仍鲜见报道。
图1.含四氢-β-咔啉结构的天然产物和药物分子
研究团队以3,4-二氢-β-咔啉氧化物为底物，首次实现了3,4-二氢-β-咔啉氧化物的不对称催化反应，发展了手性磷酸催化下的烯醚不对称1,3-偶极环加成反应，以优异的产率和立体选择性得到了三类四氢-β-咔啉并异噁唑衍生物。同时，研究人员发展了两种N−O键的高效切断策略，包括卤代烷/DABCO条件切断N−O键合成β-氨基酯和SmI2/MeOH条件切断N−O键获得β-氨基醇。通过上述两种N−O键切断方法为关键反应步骤，顺利完成了以海洋天然产物Arborescidine家族为代表的40个THβC吲哚生物碱的集群式不对称合成，其中7个天然产物是首次全合成（图2）。值得注意的是，Arborescidine B和Arborescidine C是从海洋被囊动物Pseudodistoma Arborescens中分离得到的具有优良抗肿瘤活性的天然产物。研究团队与浙江工业大学杨云芳教授团队合作，对反应机理进行了密度泛函理论（DFT）计算，结果发现手性磷酸催化剂对于反应产物的立体选择性控制，发挥了至关重要的作用。
图2.3,4-二氢-β-咔啉氧化物参与的不对称催化反应
本文的第一完成单位是中国海洋大学，医药学院王杨副教授和浙江工业大学杨云芳教授为共同通讯作者。中国海洋大学博士研究生田晓晨、宣腾飞及浙江工业大学高井昆是文章的共同第一作者。该工作得到了青岛海洋科技中心科技创新项目、中国海洋大学优秀青年科技人才培育基金、山东省自然科学基金、泰山学者青年专家和国家自然科学基金等项目的支持。
团队合影（前排右一为王杨）
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-50509-4
|
